L’ambito pediatrico, per quanto riguarda la professione medica, è uno dei più travagliati e difficili da trattare per diverse motivazioni: in primis, i pazienti sono soggetti riconosciuti come “deboli” a livello internazionale in quanto non sono ancora individui che hanno ottenuto un completo sviluppo dal punto di vista psicofisico e quindi necessitano di particolari attenzioni che lo Stato, secondo la Convenzione Internazionale dei Diritti del Fanciullo, deve fornire necessariamente (Rimando al documento originale per eventuali approfondimenti http://www1.interno.gov.it/mininterno/site/it/sezioni/servizi/legislazione/minori/La_Convenzione_sui_diritti_dellxinfanzia_.html ); in secondo luogo, il concetto di malattia è già difficile di per sè da affrontare da parte di una persona adulta, in quanto può mettere in discussione tutti i progetti che il soggetto si era prefissato di ottenere: un adulto con una malattia cronica, per esempio, dovrà modificare il suo stile di vita e il suo lavoro in conseguenza a questo evento; possiamo quindi immaginare quanto lo sia per un bambino, che a volte non riesce a comprendere la gravità e l’impossibilità a fare le stesse cose dei suoi coetanei, e per la sua famiglia, che si sente in parte colpevole senza alcuna motivazione e in parte preoccupata per il destino del figlio.

Il medico quindi si deve far carico di queste grosse responsabilità, oltre che della patologia che colpisce il piccolo malato. E non sempre è facile.
Uno dei problemi con cui il medico spesso ha a che fare riguarda la corretta gestione della terapia farmacologica in quanto, sia dal punto di vista fisico che metabolico, la farmacocinetica varia sensibilmente tra un bambino, un adulto e un anziano. Nei mesi scorsi la LAV ha pubblicato sulla sua pagina Facebook e sul suo sito questa immagine.

In questi commenti si lascia intuire che, visto che esistono differenze tra adulti e bambini, necessariamente esistono differenze anche tra animali e uomini e quindi sperimentare un farmaco su un animale prima di passare alla fase clinica è inutile o fuorviante.

Peccato che questa “libera” interpretazione di questa iniziativa non tenga conto di alcuni aspetti: la campagna dell’AIFA parla di sperimentazione clinica e non preclinica; perciò partendo dal risultato di quest’ultima sui modelli in vitro e sull’animale, si vuole promuovere una migliore conduzione dei trials clinici sui pazienti in modo da aumentare le nostre conoscenze su queste molecole e sui dosaggi da usare, cercando di migliorarne l’efficacia; si tratta quindi, nella stragrande maggioranza dei casi, di trials rivolti a studiare il percorso di questi principi attivi all’interno del nostro corpo (concetto che si definisce farmacocinetica) e a creare una casistica tale da giustificarne un’indicazione nel foglietto illustrativo di un farmaco; questa campagna inoltre è volta a ridurre anche i casi di utilizzo del farmaco off-label, ossia al di fuori delle sue indicazioni per cui è stato approvato dagli enti regolatori nazionali, oltre a scoraggiare l’uso del farmaco in modalità errate da parte di medici e genitori.

Il discorso quindi relativo al meccanismo d’azione (ossia la farmacodinamica) non viene minimamente affrontato da questa campagna; d’altronde sarebbe alquanto bizzarro, tanto per fare un esempio, ritenere che un determinato antibiotico contro un microrganismo non funzioni solo perchè utilizzato da un adulto o un bambino; allo stesso modo, se si vuole citare il discorso sugli effetti collaterali, basta ricordare che questi sono nella maggior parte legati ad effetti dose-dipendente (quindi collegabili a quanto farmaco si assume) e che, per questo motivo, nel 70% dei casi possono essere prevedibili e potenzialmente evitabili dal medico e dal personale sanitario.

Ma allora perchè esiste questa differenza tra adulto e bambino? Molte delle differenze che i medici osservano tra queste due popolazioni sono legate ad una differente farmacocinetica di un farmaco; per esempio l’organismo di un bambino contiene una quantità maggiore di liquidi rispetto ai lipidi, fattore che influenza come un farmaco si distribuisce nel corpo.

Fattori come questo ed altri possono influire, anche pesantemente, sulla risposta ai farmaci che osserviamo nel bambino, risposta già di per sè difficile da valutare in certi casi per limiti tecnici o legati al bambino, come nel caso della risposta respiratoria nella terapia dell’asma.

Esistono differenze anche dal punto di vista del meccanismo d’azione di un farmaco? Sicuramente, a seconda dell’età e del grado di maturazione possiamo avere risposte differenti, oltre al fatto che alcune malattie hanno una storia clinica e un’evoluzione diversa, legate ad un’immaturità di certi processi, come nel caso del fegato nei primi giorni di vita. Ma proprio per questo motivo occorre avere una casistica anche sui bambini, proprio per poter raccogliere più dati possibili e lasciarsi alle spalle un passato di off-label ed empirismo.
Questo non significa che la farmacologia del bambino debba essere distinta nettamente da quella adulta ma solo che si debba valutare caso per caso anche perché la maggior parte dei recettori e dei processi cellulari e fisiologici sono in comune tra tutti i mammiferi; per questo motivo, per esempio, un farmaco come il Furosemide può essere somministrato (con i dovuti aggiustamenti di dose) ad un bambino, ad un adulto e ad un cane.

C’è poi da aggiungere che i farmaci candidabili per questi eventuali trials clinici sono farmaci che, a tutti gli effetti, hanno superato la fase preclinica di studio che, ricordiamo, comprende sia gli studi in silico, sia in vitro che sia in vivo; cercare un eventuale “colpevole” in una di queste tre componenti è assolutamente arbitrario, in quanto ognuna di esse ha dei punti di forza e di debolezza, motivo per cui nessuna di queste può essere riconosciuta come infallibile; ma questo fatto è ben noto ai ricercatori, sia che si occupino di ricerca in silico che in vitro o in vivo, un po’ meno forse a chi non conosce l’ambito.

E’ giusto però ricordare anche come tutto il processo di studio e sviluppo di un farmaco molto spesso non sia ideato per lo studio clinico anche nel bambino e che questo peccato originale possa portare a risultati poco utili.

Si può perciò in qualche modo migliorare il percorso di sviluppo di un farmaco destinato ad uso pediatrico? Vorrei portare l’esempio dei farmaci chemioterapici che mi permette di affrontare questa tematica complessa sotto tutti gli aspetti, medici e non.
In campo oncologico la sperimentazione clinica dei farmaci si trova di fronte a diverse difficoltà:

• ridotto interesse da parte delle aziende farmaceutiche nello sviluppo di molecole specifiche per il bambino, dovuto sia al numero ridotto di casi in relazione alla patologia oncologica adulta, sia ad una mancanza di gruppi di pressione (per quanto riguarda gli USA) che possano spingere in questa direzione a livello governativo; sotto questo punto di vista, l’FDA (l’ente regolatore americano che autorizza la messa in commercio dei farmaci) ha messo in atto una strategia per incentivare le case farmaceutiche a rilasciare farmaci ad uso pediatrico con buoni risultati sia negli stessi USA che in altri stati come la Gran Bretagna, l’Australia e la Nuova Zelanda;
• difficoltà nell’investire per sviluppare nuove molecole, in relazione al numero ridotto di pazienti e alla diversità della malattia “tumore” nel bambino e nell’adulto; in realtà questa seconda limitazione si andrà a perdere grazie alle terapie molecolari mirate sempre più specifiche e capaci di colpire un singolo target sensibile;
• numero limitato di modelli preclinici (in vitro e in vivo) mirati allo studio di farmaci chemioterapici nel bambino; negli USA si è cercato di superare questo problema da parte del NCI (National Cancer Institute) con il Pediatric Preclinical Testing Program, che ha aggiunto una serie di linee cellulari e modelli animali utili nel testare nuove molecole candidabili a diventare terapie;
• numero limitato di malati che spesso costringe i ricercatori ad estrapolare dati dagli adulti o a lavorare su un pool ridotto di pazienti, evento che necessita di sviluppare nuove modalità di studi clinici per ottenere risultati migliori ed applicabili;
• le problematiche etiche, infine, che da sempre accompagnano questo tema e che devono essere sempre tenute in considerazione quando si pianifica la sperimentazione di un farmaco.

Nonostante queste ed altre difficoltà la sopravvivenza nei pazienti oncologici pediatrici è andata a crescere fino al 75% anche grazie alla capacità degli oncologi di impostare studi clinici adeguati, alla volontà dei genitori e degli stessi pazienti di partecipare ai trials clinici, allo stato di salute dei bambini (migliore rispetto ad un malato adulto) e ad una migliore facilità nell’osservare una risposta alla terapia. Inoltre visto che spesso i trials pediatrici iniziano dopo una fase di sperimentazione clinica sugli adulti, questo permette di avere già disponibili dati sulla tossicità ed eventuali eventi avversi.

In conclusione quindi si può intuire da questi pochi dati forniti che le differenze tra adulti e bambini dal punto di vista della farmacologia sono basate soprattutto sul percorso che un farmaco compie all’interno del nostro organismo, piuttosto che a differenze su come agisce e che queste ultime sono legate spesso al grado di sviluppo e maturazione di un organo o una via metabolica.
Si può anche intuire come lo scopo dell’AIFA non sia stato, attraverso questa campagna, quello di incoraggiare una sperimentazione senza limiti sul bambino; bensì ha voluto spiegare al grande pubblico perché anche lo studio dei farmaci nei bambini è importante e debba essere fatto per poter migliorare gli schemi di terapia a disposizione di un medico.

La cosa peggiore che, a mio avviso, emerge da questo è appunto l’utilizzo da parte della LAV di un tema sensibile, il bambino malato, per cercare di trovare supporto (o in questo caso un fragile appiglio) alle sue posizioni. Si condannano le persone e i malati che si espongono e portano la loro opinione sulla questione dell’uso del modello animale ma non si mostra alcun ritegno ad usare una campagna estranea a questo tema, che vuole solo migliorare la qualità della terapia in questa fascia di pazienti così delicata, per ottenere visualizzazioni e supporto dal pubblico.

[1] Pirmohamed M1, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, Farrar K, Park BK, Breckenridge AM. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients BMJ 2004;329:15
[2] Terence Stephenson How children’s responses to drugs differ from adults Br J Clin Pharmacol 2005 59:6 670–673
[3]Joanne Grieve, June Tordoff and Pauline Norris Effect of the Pediatric Exclusivity Provision on children’s access to medicines Br J Clin Pharmacol. Jun 2005; 59(6): 730–735.

[4] http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049867.htm

[5] Jessica Boklan Little patients, losign patience : pediatric cancer drug development Mol Cancer Ther 2006;5:1905-1908

[6] B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor Basic and Clinical Pharmacology 12th Edition McGraw-Hill